Examen de grado (Maestría)
Manuel Gutiérrez Rodríguez
La atrofia muscular es un problema de salud relevante asociado con diversas condiciones patológicas como el envejecimiento, enfermedades crónicas y el uso prolongado de glucocorticoides. Uno de los principales reguladores negativos del crecimiento muscular es la miostatina, una proteína de la superfamilia TGF-β que inhibe la proliferación y diferenciación de las células musculares, y promueve la degradación de proteínas. A pesar de los esfuerzos por desarrollar inhibidores de la miostatina, como anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión, estas estrategias presentan limitaciones importantes como falta de especificidad, altos costos y efectos adversos. En este contexto, el Ligando-1 (Lig-1), una molécula pequeña identificada mediante análisis computacionales en nuestro grupo de trabajo, surge como un posible antagonista de la miostatina con potencial terapéutico para el tratamiento de la atrofia muscular.
Esta tesis se centró en caracterizar los efectos del Lig-1 en modelos in vitro de atrofia muscular, utilizando la línea celular C2C12 y mioblastos primarios de ratón. Los resultados demostraron que el Lig-1 induce un fenotipo hipertrófico, aumentando significativamente el calibre de los miotubos en condiciones normales de cultivo, sin estímulos adicionales. A nivel molecular, el tratamiento con Lig-1 redujo la expresión de genes atrogénicos, como Mstn, Trim63 y Fbxo32, mientras que incrementó la expresión de marcadores miogénicos, como Myog y Myh4. Además, en un modelo de atrofia inducida por dexametasona, el Lig-1 revirtió parcialmente los efectos catabólicos, restaurando el tamaño de las fibras musculares y modulando la expresión génica hacia un perfil más anabólico. Sin embargo, su interacción con miostatina activa recombinante reveló efectos dependientes del estadio celular; en mioblastos en diferenciación el Lig-1 exacerbó la reducción de miotubos, mientras que en miotubos ya diferenciados atenuó parcialmente la expresión de genes asociados a la atrofia.
En conclusión, el Lig-1 emerge como un candidato prometedor para modular la miostatina y contrarrestar la atrofia muscular, gracias a su capacidad para promover la hipertrofia y regular la expresión de genes clave en la homeostasis muscular. No obstante, su mecanismo de acción parece complejo y dependiente del contexto celular, lo que subraya la necesidad de estudios adicionales para validar su eficacia y explorar su potencial en diversas condiciones patológicas asociadas a la pérdida de masa muscular. Estos hallazgos abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias más específicas y accesibles dirigidas a la inhibición de la miostatina