Seminario de Avance Abierto M. en C. Yadira Ivonne López Aviña
Aula de Seminarios del Departamento
La enfermedad de Alzheimer (AD) es demencia de mayor prevalencia a nivel mundial y sus síntomas derivan de la pérdida neuronal significativa en la región del hipocampo y la corteza entorrinal. Esta muerte neuronal se debe principalmente a la agregación anormal de la proteína Tau en filamentos helicoidales apareados dentro del compartimento somatodendrítico. Sin embargo, los mecanismos moleculares detrás de su toxicidad aún no se comprenden por completo. Un factor que contribuye a esta toxicidad es la proteólisis de Tau mediada principalmente por la caspasa-3. Esta modificación postraduccional anormal promueve la agregación de Tau y la toxicidad neuronal en cerebros afectados por AD, así como en células cultivadas in vitro. Si la truncación más reconocida de Tau ocurre en el Asp421 debido a la actividad de la caspasa-3, también se ha identificado un nuevo sitio proteolítico en el Asp314 en la AD. Sin embargo, poco se sabe sobre el papel patológico de la liberación intracitoplasmática de los fragmentos de Tau generados por la caspasa-2, conocidos como Tau1-413 y Tau315-441. En este estudio, transfectamos transitoriamente células de neuroblastoma con plásmidos que codifican a las proteínas Tau1-314 y Tau315-441 y analizamos los cambios en la morfología celular y la toxicidad mediante inmunofluorescencia y microscopía confocal. También buscamos examinar los efectos fisiológicos en el proteoma de células de neuroblastoma transfectadas con ambas variantes truncadas utilizando espectrometría de masas. Nuestros hallazgos indican que los fragmentos de Tau truncado generados por la caspasa-2 muestran distribuciones intracelulares distintas, lo que conduce al transporte anormal de Tau315-441 al compartimento nuclear. Esta dirección errónea resulta en la regulación negativa anormal de proteínas funcionales y estructurales dentro del núcleo. La generación de fragmentos Tau truncados derivados de la caspasa-2 puede representar un mecanismo adicional de toxicidad neuronal que ocurre en las etapas tempranas de la enfermedad, antes de la agregación filamentosa de la proteína Tau.